La grand-mère de Yuku est la conteuse de la famille, elle raconte beaucoup d'histoires à ses petits-enfants qui adorent ces moments de partage. C'est autour des histoires et de la transmission que s'ouvre ce récit d'aventures qui prend la forme d'une chronique initiatique. En effet, pour soutenir sa grand-mère souffrante, Yuku part affronter et découvrir le monde avec son ukulélé dans l'espoir de ramener une fleur aux vertus guérisseuses à sa grand-mère. En chemin, elle se fait de nombreux·ses ami·es mais doit aussi faire face à beaucoup d'obstacles. Ce long métrage d'animation prolonge le plaisir de la lecture transmise d'une génération à l'autre en lui rendant hommage. La petite souris est dès lors capable de déjouer les tours des plus grands prédateurs par le seul pouvoir de ses chansons et de sa musique issue de son ukulélé, qui lui permet de charmer ses ennemis et de se faire de nouveaux amis. On découvre différents styles musicaux au fil de ses rencontres : ska, blues, swing, boogie-woogie, rap, etc. L'histoire prend ainsi la forme d'une comédie musicale avec des grandes voix de la chanson francophone derrière les personnages animés : Tom Novembre, Agnès Jaoui, Arno et Alice on the Roof.

La petite Yuku est également confrontée à des énigmes qui ponctue son rite initiatique à l'instar d'Ulysse dans son Odyssée. Yuku et la fleur de l'Himalaya s'inscrit, pour toutes ces raisons, dans la forme traditionnelle du conte où se rencontrent souris, chat, rat, araignée, corbeaux, renarde, écureuil, lapin, taupe et loup. Le tout est rythmé par des séquences musicales toujours très enjouées qui redonnent sans cesse le goût à l'héroïne d'avancer dans l'aventure.